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药物开发中如何进行粒径和粒度控制？

在制药行业，粉末材料的粒度分布（PSD）已成为药品研发和产品质量控制过程中，需谨慎考虑的关键物料参数之一。原料药和辅料的PSD通过影响工艺过程输出中间体物料的流动性、混合均匀性和可压性等，影响药品质量如溶出度、生物利用度、含量均匀度及稳定性，最终影响药品的安全、有效及质量可控。药品研发及生产的整个生命周期，均应将药物PSD对产品质量的影响纳入风险评估体系中去，并将药物PSD适度体现在物料质量内控标准、中间体控制标准或产品质量标准中去，借助风险评估工具控制药品质量并确保生产一致性。

粒度在各类指导原则中的重要地位

截至目前已有多份指导原则中提到粒径控制，如《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中提到原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型等。在指导原则附录中的多种剂型基本评价项目中均包含粒度，如：颗粒剂、混悬型滴眼剂、软膏剂/乳膏剂/糊剂口服混悬剂、凝胶剂等。

《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》中提到“应对仿制品与参比制剂进行全面的质量对比研究（包括晶型、粒度及粒度分布、液滴粒径、流变特性、黏度、含量均匀度、pH 值、有关物质等关键质量指标）”“原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。”

此外，还有多份指导原则的内容也涉及到颗粒粒度，如《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》、《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》、《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等。

粒径控制研究方法

对药物的粒径与分布的控制标准，可根据药物的类型、给药途径和临床需求等综合选择制定。由于粒径控制的重要性，多个指导原则建议应采用多种方法进行粒度分析，与参比制剂进行对比，提供代表性的影像图片，并在稳定性研究过程中考察粒度微观形态的变化。准确的粒径及分布的控制对于保证药物的质量稳定性是必需的。应选择适当的测定方法对药物的粒径及分布进行研究，并进行完整的方法学验证及优化。粒径及分布通常采用动态光散射法（DLS）进行测定，测定结果为流体动力学粒径（Rh），粒径分布一般采用多分散系数（PDI）表示。除此之外，显微成像技术等也可提供药物粒径大小的信息。

偏光显微镜

偏光显微镜可以直接观察到颗粒的表面粒度（大小）及形状，此外还可以直观的校对其他测试方法得到的粒度数据。它的基本工作原理是将显微镜放大后的颗粒图像传输到计算机中，由计算机统计出所设定的粒径区间的颗粒的数量，就可以得到粒度分布。显微镜观察法较为简单便捷，可以判断当前颗粒分散的程度，是否有团聚现象。

缺点是显微镜法的取样量较少，代表性不强，有时不能反映整个样品的水平，因而适合测试粒度分布范围较窄的样品，不适用于质量和生产控制。

激光粒度仪

中国药典0982粒度和粒度分布测定法中明确显微镜法、筛分法可用于测定药物制剂的粒子大小或限度，光散射法（激光粒度仪）用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。单色光束照射到颗粒供试品后即发生散射现象。由于散射光的能量分布与颗粒的大小有关，通过测量散射光的能量分布（散射角），依据米氏散射理论和弗朗霍夫近似理论，即可计算出颗粒的粒度分布。本法的测量范围可达0.02～3500μm。所用仪器为激光散射粒度分布仪。

根据供试品的性状和溶解性能，选择湿法测定或干法测定；湿法测定用于测定混悬供试品或不溶于分散介质的供试品，干法测定用于测定水溶性或无合适分散介质的固态供试品。

Zetasizer纳米粒度电位仪

表面电荷取决于纳米药物的粒径大小、组成以及分散介质等。纳米药物的表面电荷一般是基于Zeta电位进行评估。Zeta电位的测定值依赖于测定条件，如分散介质、离子浓度、pH和仪器参数等，应选择适当的方法和介质进行研究。纳米药物的粒径大小不仅影响活性成分的载药量和释放行为，也与药代动力学、生物分布和清除途径等密切相关，甚至可能与纳米药物的递送机制相关。纳米药物的粒径分布涉及到纳米药物质量稳定或变化的程度。因此，纳米药物的粒径大小和分布对其质量和药效作用具有重要影响，是纳米药物重要的质量控制指标。准确的粒径及分布的控制对于保证纳米药物的质量稳定性是必需的。纳米药物表面电荷可极大影响药物的药动学行为，受影响于纳米药物的粒径大小、组成及分散介质等。纳米药物的表面电荷一般是基于Zeta电位进行评估。Zeta电位的测定值依赖于测定条件，如分散介质、离子浓度、pH和仪器参数等，应选择适当的方法和介质进行研究。

显微拉曼光谱仪

拉曼光谱是一种振动光谱技术，与红外光谱所不同的是，红外与分子振动时偶极矩变化相关，而拉曼效应则是分子极化率改变的结果。拉曼由于该技术本身的基本原理，对于药物中辅料信号的响应低于API，可以减少药物中辅料对于API信号的干扰，近年来拉曼技术在药物固态研究的地位逐渐提高。利用拉曼显微光谱仪，对制剂进行信号采集，经软件处理后，对API的信号进行统计并分析，测得制剂中API的粒径。

结语

在药物研发中，研究粒度和粒度分布对于保证药物质量的意义重大，目前已经有多种测定粒度及其分布的方法，在实际应用中多种技术可以联合使用。对原料药及药物制剂中的API粒度进行合理控制是保证药物质量的关键因素之一。

市场崛起：预计到今年全球原料药市场规模将达到2,367亿美元

原料药（ActivePharmaceuticalIngredient，API）是药品中的主要活性成分，处理疾病或预防中有药理活性等作用，从而影响机体的功能或结构。病人一般无法直接服用原料药，需进一步加工成为药物制剂才能供临床使用。

1.原料药分类

1）以生命周期分类

化学原料药种类丰富，根据产品特点，可分为大宗原料药、特色原料药和专利原料药，在一个较长的周期里，一个原料药品种可能会实现“专利原料药→特色原料药→大宗原料药”的演变。

大宗原料药是指市场需求相对稳定、应用较为普遍且规模较大的原料药，这些品种对应的制剂产品一般比较成熟，市场集中度较高。通常这类原料药市场需求量大，且专利已到期、不涉及专利问题，产品技术壁垒低，规模和成本是其核心竞争力。主要包括维生素类、激素类、抗生素类、解热镇痛类，大宗原料药价格受供需关系影响大。

特色原料药指的是专利即将到期或者刚刚到期的原料药，产品的特点是规模相对较小、种类多、通常需要进口国许可、产品技术壁垒比较高、附加值较高。这类原料药主要包括心血管类、抗肿瘤类、抗病毒类、中枢神经类等产品，技术和资金是其核心竞争力，与下游的制剂厂商合作较为密切。在全球原料药市场递增的同时，专利到期可能影响的原研药销售额也保持较大基数，其中不乏年销售额超10亿美元的诸多品种，国内众多头部企业也纷纷开始布局。随着近几年全球大批药品集中专利到期，特色原料药市场有望迎来持续增长。

专利原料药是仍在专利期内的品种，主要供给原研药企业，开发难度大，附加值高，通常由厂家自行生产或者以合同定制方式委托生产。对应的下游制剂正处于开发期，因而主要满足创新药企业等在药品临床研究、注册审批及商业化销售各个阶段的需求。对于创新药企业来说，需要提升药品研发效率、推动临床试验进展，因此对专利原料药厂商而言技术和品牌是其核心竞争力。由于从药物发现到临床前研究再到临床研究以及商业化上市，与下游制剂客户之间的粘性更强，技术转移壁垒也更高。

2）以治疗或应用领域分类

根据《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》分类，西药按ATC（AnatomicalTherapeuticChemical）分类可分为抗肿瘤药、消化道和代谢方面的药物、心血管系统、皮肤病用药、全身用抗感染药及免疫调节剂、神经系统药物、呼吸系统、杂类等15个大类。不同品种的西药都有对应的化学原料药，因此，化学原料药可按治疗领域对应分类，如抗肿瘤原料药、抗感染原料药等。

除上述人用化学药品及其对应的原料药外，兽用药品亦有所对应的原料药。在兽用原料药领域，宠物药原料药是药品价值较高的一类，公司生产的宠物驱虫原料药主要应用于宠物杀虫制剂。

2.原料药产业链分析

原料药行业的上游行业一般为基础化工行业及部分医药中间体行业，为原料药行业提供化工原材料以及部分医药中间体。基础化工行业的发展影响原料药行业的采购成本，而原料药行业的发展也对上游行业产生促进作用。

原料药行业的下游一般为医药制剂企业。下游制药行业对原料药行业有较大的牵引和驱动作用，其需求状况直接决定了上游原料药行业的发展状况。

原料药作为医药产业链的上游分支，是医药工业的重要基础。从整个制药产业链看，原料药处于承上启下的位置。无论是注册、审评、生产等环节，原料药监管要求比中间体和起始物料都高。

3.原料药发展现状及市场前景

1）全球原料药发展现状及市场前景

根据报告显示，2018年全球原料药市场规模已经达到1,657亿美元，预计到2024年市场规模将达到2,367亿美元，年复合增速6.12%。

①老龄化带动仿制药占比提高，从而带动原料药市场发展

全球人口65岁以上人口比例已经从1990年的6.16%增加到2019年的9.10%，并且仍呈现不断攀升态势。伴随着全球人口老龄化趋势日益严峻，使得各国政府医疗支出承压。由于仿制药价格一般约为专利药的10%-20%，政府医疗支出承压也促使了仿制药对于专利到期的原研药的替代。除亚洲/澳大利亚（不包括日本）外，2016年各地区的仿制药销售量占比均比2006年大幅提升，其中，欧洲、日本、北美等发达国家/地区仿制药销售量占比提升超过30%。

由于仿制药占比的逐年提高，2009-2018年期间，全球处方药销售市场中通用名药（专利过期药物）的销售额增速一直高于同期专利药销售额增速，从而利好原料药市场整体稳步增长，尤其是需求端依然持续增长的特色原料药市场。

②专利药到期，特色原料药增量市场需求持续扩大

近年来，全球范围内的创新药物研发成功率逐步下降，创新药研发难度的加大，仿制药的重要性愈发突出。大量的原研制药专利到期，呈现出“专利悬崖”的态势，专利药品到期将为全球仿制药市场提供较大的市场空间。2013年-2020年间，全球共有1,666个化合物专利到期。据预计，2021-2024共有1,450亿美元销售额的专利药到期。一般来说，仿制药价格约为专利药的10%-20%，因此，近4年仿制药的替代空间大概为145-290亿美元。而随着增量仿制药对专利药份额的侵袭，会进一步带动特色原料药市场的活跃。

③全球市场向亚太转移，中国正逐步追赶印度

美、日、欧等发达国家和地区对于药品研发、生产、销售的法规更为全面严格，属于规范市场。

从全球原料药市场份额来看，规范市场占据了全球75%以上的原料药消耗量，其中，美国原料药需求长期占据全球市场40%以上。同时从价格端来看，由于下游制剂厂商对于原料药质量的要求更高，美欧等地的原料药销售单价更高，是原料药理想的销售市场。

而从原料药供给区域来看，主要集中在中国、印度、意大利、美国和欧洲等地区。以意大利为代表的西欧地区，曾经是全球最大的原料药生产基地。但是随着全球原料药市场的分散，尤其欧美等国对于环保的重视和日益提高的用工成本，凸显了中印两国在生产成本上的优势，全球原料药市场逐渐向亚太转移。从整体上看，目前中国原料药产能已经占据全球的28%，居全球第一。

2）我国原料药发展现状及市场前景

我国化学原料药行业历经多年发展，随着原料药行业竞争加剧，大多原料药企业也已经从生产粗放型的低端大宗原料药向精细型的中高端特色原料药转变，企业深加工的能力不断增强，药物品质也得到了相应提高。此外，国内原料药生产企业也在积极申请获得国际认证，以便拓宽我国原料药在海外市场的销售范围和认可度。

2012-2017年，我国化学药品原料药产量整体呈稳定增长趋势，从286.2万吨增长至347.8万吨，年复合增长率3.97%；2018-2019年受环保监管趋严等因素的影响，产量为282.3万吨和262.1万吨，分别同比下降18.83%和7.16%。2020年，我国化学药品原料药产量为273.4万吨，开始恢复增长。在环保安全监管政策趋严和供给侧结构性改革不断深化的双重作用下，国内一些高耗能、高污染、生产工艺落后的原料药产能被逐渐淘汰，原料药行业集中度有所提升。

①老龄化促进医药行业稳定持续增长

根据国家统计局1990年全国第四次全国人口普查数据显示，我国65岁以上人口占比为5.57%；2020年全国第七次人口普查数据显示，我国65岁以上人口占比为13.50%，较1990年提升7.93个百分点。2022年最新人口普查数据显示，我国65岁以上人口占比提升较快，老龄化趋势进一步加剧。未来，随着经济的发展、国内人口社会老龄化程度的趋势加快以及民众健康意识的诉求不断增强带来的人均医疗支出的提升，将会促进我国包括原料药行业在内的医药行业稳定持续的增长。

②带量采购带动上游特色原料药市场需求增长

在国内经济增速放缓、人口老龄化、居民人均收入增速和财政收入增速逐渐回落的大环境下，医保控费势在必行，仿制药带量采购是医保控费的重要手段。2018年以来，为了提高医保经费的利用率，降低仿制药和已过专利期的原研药的不合理暴利，带量采购推进速度不断加快，已经呈现常规化趋势。根据国家医疗保障局公布的历次集采数据，第一、二、三、四、五轮国家集采药品的平均降价幅度分别为52%、53%、53%、52%和56%。仿制药价格的大幅度降低，推动了药品渗透率的提升和销量增长，从而带动了上游特色原料药市场需求增长。

③我国化学原料药出口规模逐步扩张

2013年-2021年，我国化学药品原料药出口金额整体呈增长趋势，从236.0亿美元增长至417.7亿美元，年复合增长率7.4%。2021年，我国化学药品原料药出口金额为417.7亿美元，同比增长17%，主要源自全球大宗原材料价格和跨境物流费用的单边上涨，出口均价上涨驱动。